揭秘手性合成“魔法”！

　　来源:清华大学

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　　你知道手性药物吗？

　　全球正在研发的新药

　　约68%是手性药物

　　手性药物的年销售额

　　早在2013年就突破了4000亿美元

　　手性分子也在不断地改变世界

　　手性分子的精准构筑

　　一直是合成化学研究前沿

　　也逐渐成为跨越

　　生物、医药、材料、信息等多学科领域的

　　关键物质构筑难题

　　近20年来

　　有三次诺贝尔化学奖授予了

　　与手性分子合成相关的研究

　　清华大学化学系罗三中教团队

　　以“基于烯胺光促E/Z互变的

　　去消旋化反应”为题

　　在《科学》期刊上发表文章

　　揭秘了手性合成的魔法

　　让我们一起来跟着小科普

　　来了解一下吧～

　　什么是“手性”？

　　手性（chirality）一词来源于希腊语“手”（kheir），最早由开尔文勋爵提出用“手性”描述物质和其镜像体的不可重叠性。手性是自然界普遍存在的现象。微观上从小分子，如氨基酸、到大分子，如DNA、蛋白质，宏观上比如蜗牛螺旋结构、人的左右手以及螺旋状植物，处处都存在着手性的身影。一对镜像对称的手性分子称为对映异构体。

　　对映异构体就像是孪生兄弟，长得几乎完全一致，唯一的区别是一个“左撇子（左旋）”，一个“右撇子（右旋）”。关键这“哥俩”的关系还特别好，总是在一起出现，想把它们分开（手性拆分），在宏观层面获得单一手性的物质，比得到他们的混合物要困难得多。然而在微观层面，由于生命体本身就是一个大的单一手性环境，一些手性药物分子，其对映异构体——这对看上去一模一样的兄弟，进入生命体可能就会各自扮演“天使”和“恶魔”的角色，“良药”和“毒药”中间只隔了一面镜子。人们在这方面曾经经历过多次惨痛的教训，最终才意识到，只有实现完美的单一手性，才能获得真正有价值的药物。

　　“手性”的拆分与去消旋化

　　为了拆开这对感情深厚的对映体“孪生兄弟”，科学家们伤透了脑筋。从1848年巴斯德分离酒石酸以来，人们发展了包括物理、化学和生物等多种对映体拆分策略。这些策略简单来说，就是将这对“兄弟”的其中一个变个模样，转化成别的物质，这样一来，剩下的那个就可以跟变了样的兄弟区分开。但是，这种方法的缺点也很明显，那就是最多只能拿到一半的产物，另一半都被浪费或消耗了。

　　这时候自然会有一个想法产生：要是能让对映体相互转化，比如说把双胞胎“哥哥”直接变成“弟弟”，理论上没有物质浪费，效率奇高，这种方法被称为去消旋化。然而，这种方法看起来非常理想，实际上却困难重重：要分辨这对双胞胎就已经很困难了，还要将他们的模样精准修改成对方的样子，更是难上加难。尤其是在化学反应中，一方面手性对映体的能量完全一致，另外一方面他们经历的反应历程也很难区分，要想加以选择，几乎是不可能做到的。因此，如何将两个双胞胎转变成一个——即“去消旋化”反应——可以称得上是合成化学迄今尚未完全实现的“魔法”。

　　揭秘手性合成的“魔法”

　　罗三中课题组长期致力于仿生催化研究，他在中科院化学所工作期间，开发了一类功能强大、应用广泛的仿生手性氨基催化剂，解决了一系列手性分子合成难题。2011年来，该团队利用所发展的催化剂，先后实现了一系列重要手性物质的高选择性合成。在这些研究中，罗三中捕捉到了实现醛酮类物质去消旋化的可能性，从此便在该领域持续攻坚克难。然而微观世界的手性双胞胎分子并不是那么容易被驯服，去消旋化过程的神秘面纱也一直未能揭开。2018年罗三中到清华大学工作后，仍未放弃最初的梦想，继续展开各种去消旋化路径的探索。

　　实现去消旋化的关键问题之一。是如何高效地实现对映体之间的定向转化。此前科学家们设计了多步转化的办法，但是他们当中有的能量消耗很高，有的效率很低，有的产率不高。近年来新发展的光催化手性合成策略受到了大家的关注，罗三中将光催化引入到此前发展的氨基催化体系中，实现了多类挑战性反应，在研究中，罗三中敏锐意识到光能作为一种高效高品质的能量，可以扮演反应“开关”的作用，如果能够合理的把光引入到现有氨基催化体系中，就可以实现“去消旋化”了！

　　基于这些工作基础，研究人员将仿生氨基催化与可见光催化创造性联动，通过光催化剂调控反应“开关”，直接一步将对映体混合物转变为相应的单一手性物质，以较高的反应效率成功实现了醛类物质的去消旋化反应。该反应体系简单，条件温和，适用于多种结构不同的醛类物质，并且能够直接应用于一类抗炎药物分子合成，是手性分子合成领域的一项突破性进展。

　　把对映体混合物直接一步转变为单一手性物质，这看似奇妙的魔法，实际却蕴含着精巧的设计与缜密的逻辑。研究人员将传统氨基催化与可见光催化巧妙结合，以十年磨一剑的坚韧，揭密了手性合成的魔法。该方法也将为手性合成提供更坚实的理论指导，为手性物质在生物、医药、材料等领域发光发热创造新的机遇与突破。

　　从左至右从上至下

　　黄谋新、潘畑润、罗三中、张龙

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　　文? 付诗林 黄谋新

　　图片｜黄谋新 马星宇

　　排版 杨天舒

　　编辑 杨天舒 赵姝婧